治療冠病口服藥需克服抗藥性威脅

由2種片劑構成的Paxlovid屬於蛋白酶抑制劑，可以阻止病毒在人體內擴散所需的蛋白酶，針對對象為受其他病症及肥胖等影響而重症化風險較高的12歲以上確診患者。服用方法為每天兩次，每次服用2片新開發的nirmatrelvir及1片現有的抗愛滋病毒（HIV）藥ritonavir。患者必須在證實感染冠病的5天內服用共30片藥片。

隨著兩種抗病毒口服藥物的推出，研究人員已預見這些藥片將會慢慢進入世界各地的藥劑店，並可能會取代其他的相關藥物。

美國費城賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的免疫學家薩拉．切瑞說，雖然是針對冠狀病毒的第一代抗病毒藥物，但從對抗其他病毒（如C型肝炎及愛滋病毒）方面的經驗證明，研究人員可以隨著時間的流逝而越做越好。

臨床試驗數據顯示，由位於新澤西州的默克製藥公司（Merck）和位於佛羅里達州邁阿密的生物科技公司瑞奇貝克（Ridgeback Biotherapeutics）開發的莫那比拉韋，與服用安慰劑的人相比，住院及死亡人數減少了30%。位於紐約市的輝瑞（Pfizer）生產的Paxlovid，則將住院及死亡人數減少了89%。

英國監管機構於2021年11月及12月先後批准莫努匹拉韋和Paxlovid的使用，美國監管機構於同年12月對這兩種藥物進行了緊急授權。其他國家也陸續批准這兩種藥物，許多國家目前正在與製藥商談判，以購買這些藥物的療程或自行製造仿製藥。

由於這些藥物在治療高傳播力的Omicron變種病毒株方面需求巨大，以致目前供不應求，藥物製造商仍在擴大生產規模。不過，薩強調拉，當它們變得更加廣泛可用時──如果它們的臨床試驗數據在現實世界中得到證實──這些藥片將成為防止人們因感染冠病並病情變得嚴重的工具。

美國北卡羅來納大學教堂山分校的冠心病學專家蒂姆．謝漢說，現在判斷冠狀病毒是否可能對這些第一代抗病毒藥物產生任何抗性還為時過早。儘管冠狀病毒超高的複製率是突變的溫床，但該病毒也會導致急性感染，為導致抗性的突變提供了相對較少的時間來積累。

單一療法面對抗藥性威脅

他說，抗藥性的威脅對於“單一療法”尤其嚴重，如莫那比拉韋和Paxlovid都只是針對冠狀病毒的一個部分，“這就是為什麼必須開發針對不同目標的新的抗病毒藥物，或者可以結合成一種治療方法，從多個方面攻擊病毒。”

根據《自然》雜誌，成功的抗病毒藥物通常針對病毒生物機制的兩個關鍵部分，即聚合酶及蛋白酶，這兩個部分對病毒的複製至關重要。目前的冠狀病毒口服藥也不例外。Paxlovid抑制冠狀病毒的主要蛋白酶，而莫那比拉韋則誘使其RNA（核糖核酸，ribonucleic acid）聚合酶將部分藥物納入病毒的RNA中，造成許多錯誤，使其無法生存。由總部位於加利福尼亞州福斯特市的吉利德（Gilead）開發的第三種口服藥物瑞德西韋（Remdesivir），雖然可以抑制RNA聚合酶，但治療費用昂貴，加上需要連續三天靜脈注射，使許多人無法使用。

瑞德西韋屬於新型實驗性廣譜抗病毒藥物，主要針對埃博拉病毒，同時被認為可以有效抑制呼吸道上皮細胞中的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS）的複製。

紐約伊薩卡康奈爾大學的病毒學家路易斯．桑格說，莫那比拉韋的攻擊方式意味著將其納入組合療法可能是不明智的。如果該療法不能完全消滅感染者體內的病毒，它所產生的一些RNA錯誤可能會無意中使病毒對組合中的其他藥物產生抗藥性。

“這就是為什麼研究人員的一個關鍵優先事項是找到一種能夠有效阻斷病毒RNA聚合酶，這種藥物可以與蛋白酶抑制劑（如Paxlovid）同時使用。另一種選擇可能是吉利德公司目前正在測試的瑞德西韋口服版本。

美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）愛滋病部主任卡爾．迪芬巴赫說，其他候選抗冠狀病毒藥物正在緩慢地通過臨床試驗管道。其中一種有希望的候選藥物是由日本大阪的Shionogi & Company和日本北海道大學開發的蛋白酶抑制劑，目前正在亞洲進行第二 ／三期臨床試驗。這種候選藥物針對的是與Paxlovid相同的蛋白酶，但病人每天只需服用一片藥片。

薩拉認為，這種更簡單的治療方法可能有助於避免抗藥性的增加。未完成的治療可以加速抗藥性的產生，因為它允許病毒繼續繁殖並在體內造成破壞的同時，發展對藥物的防禦能力。

她指出，莫那比拉韋和Paxlovid都由幾片藥片組成，而且必須連續五天每天服用兩次。“當你讓人們在生病的時候每天服用多次的藥物時，就是你在依從性方面出現問題的時候。”

謝漢則認為，研究人員還應該開發針對冠狀病毒其他部分的治療方法。“我們這次很幸運，因為冠狀病毒同時有聚合酶及蛋白酶編碼。我們真的必須確定與驗證抗病毒藥物的新目標，以便在下一次大流行發生時，有一個更廣泛的治療管道可以選擇。”

美國國家轉化科學促進中心（NCATS）早期轉化分部主任馬特．霍爾說，其他潛在目標包括冠狀病毒中一種不同的蛋白酶，稱為PLpro，以及一種稱為甲基轉移酶的酶，該酶能穩定病毒的RNA。

抗病毒研究必須繼續進行

位於美國馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司Clear Creek Bio於1月6日宣佈，它將與美國國家轉化科學促進中心合作，開發一種針對PLpro酶的口服藥物。

迪芬巴赫說，研究人員最好能確定整個冠狀病毒家族共有的目標，然後利用一種藥物來抑制它們。這將有可能使公共衛生官員在下次出現具有大流行潛力的新型病毒時迅速部署一種有效的抗病毒藥物。

霍爾說，開發這種廣譜藥物需要大量的公共和私人投資，以及製藥公司的合作。當冠病毒於2003年爆發後，要求作出這種努力的呼籲沒有得到重視，但這次的疫情強調了採取行動的必要性。

他說，美國於2021年向美國國家過敏與傳染病研究所撥款12億美元，以啟動針對冠狀病毒病原體的抗病毒藥物研發中心，再由該中心資助開發七個病毒家族的抗病毒藥物的基礎研究。

他強調，即使冠狀病毒疫情最終減弱，抗病毒研究依然得繼續。

迪芬巴赫說，所有的抗病毒藥物都面對一個固有的限制：它們必須在感染後的幾天內服用，以阻止病毒的增殖。只有當人們承認他們可能患病，並且能夠獲得及時診斷的測試時，抗病毒藥物才有效。

“我們可以製造出世界上最好的藥物，可是，如果人們不明白他們必須迅速服用，那麼它們就不會有任何作用。藥丸不會自己服用。”