治疗冠病口服药需克服抗药性威胁

由2种片剂构成的Paxlovid属于蛋白酶抑制剂，可以阻止病毒在人体内扩散所需的蛋白酶，针对对象为受其他病症及肥胖等影响而重症化风险较高的12岁以上确诊患者。服用方法为每天两次，每次服用2片新开发的nirmatrelvir及1片现有的抗爱滋病毒（HIV）药ritonavir。患者必须在证实感染冠病的5天内服用共30片药片。

随著两种抗病毒口服药物的推出，研究人员已预见这些药片将会慢慢进入世界各地的药剂店，并可能会取代其他的相关药物。

美国费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家萨拉．切瑞说，虽然是针对冠状病毒的第一代抗病毒药物，但从对抗其他病毒（如C型肝炎及爱滋病毒）方面的经验证明，研究人员可以随着时间的流逝而越做越好。

临床试验数据显示，由位于新泽西州的默克制药公司（Merck）和位于佛罗里达州迈阿密的生物科技公司瑞奇贝克（Ridgeback Biotherapeutics）开发的莫那比拉韦，与服用安慰剂的人相比，住院及死亡人数减少了30%。位于纽约市的辉瑞（Pfizer）生产的Paxlovid，则将住院及死亡人数减少了89%。

英国监管机构于2021年11月及12月先后批准莫努匹拉韦和Paxlovid的使用，美国监管机构于同年12月对这两种药物进行了紧急授权。其他国家也陆续批准这两种药物，许多国家目前正在与制药商谈判，以购买这些药物的疗程或自行制造仿制药。

由于这些药物在治疗高传播力的Omicron变种病毒株方面需求巨大，以致目前供不应求，药物制造商仍在扩大生产规模。不过，萨强调拉，当它们变得更加广泛可用时──如果它们的临床试验数据在现实世界中得到证实──这些药片将成为防止人们因感染冠病并病情变得严重的工具。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校的冠心病学专家蒂姆．谢汉说，现在判断冠状病毒是否可能对这些第一代抗病毒药物产生任何抗性还为时过早。尽管冠状病毒超高的复制率是突变的温床，但该病毒也会导致急性感染，为导致抗性的突变提供了相对较少的时间来积累。

单一疗法面对抗药性威胁

他说，抗药性的威胁对于“单一疗法”尤其严重，如莫那比拉韦和Paxlovid都只是针对冠状病毒的一个部分，“这就是为什么必须开发针对不同目标的新的抗病毒药物，或者可以结合成一种治疗方法，从多个方面攻击病毒。”

根据《自然》杂志，成功的抗病毒药物通常针对病毒生物机制的两个关键部分，即聚合酶及蛋白酶，这两个部分对病毒的复制至关重要。目前的冠状病毒口服药也不例外。Paxlovid抑制冠状病毒的主要蛋白酶，而莫那比拉韦则诱使其RNA（核糖核酸，ribonucleic acid）聚合酶将部分药物纳入病毒的RNA中，造成许多错误，使其无法生存。由总部位于加利福尼亚州福斯特市的吉利德（Gilead）开发的第三种口服药物瑞德西韦（Remdesivir），虽然可以抑制RNA聚合酶，但治疗费用昂贵，加上需要连续三天静脉注射，使许多人无法使用。

瑞德西韦属于新型实验性广谱抗病毒药物，主要针对埃博拉病毒，同时被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中的严重急性呼吸道症候群冠状病毒（SARS）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）的复制。

纽约伊萨卡康奈尔大学的病毒学家路易斯．桑格说，莫那比拉韦的攻击方式意味着将其纳入组合疗法可能是不明智的。如果该疗法不能完全消灭感染者体内的病毒，它所产生的一些RNA错误可能会无意中使病毒对组合中的其他药物产生抗药性。

“这就是为什么研究人员的一个关键优先事项是找到一种能够有效阻断病毒RNA聚合酶，这种药物可以与蛋白酶抑制剂（如Paxlovid）同时使用。另一种选择可能是吉利德公司目前正在测试的瑞德西韦口服版本。

美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）爱滋病部主任卡尔．迪芬巴赫说，其他候选抗冠状病毒药物正在缓慢地通过临床试验管道。其中一种有希望的候选药物是由日本大阪的Shionogi & Company和日本北海道大学开发的蛋白酶抑制剂，目前正在亚洲进行第二 ／三期临床试验。这种候选药物针对的是与Paxlovid相同的蛋白酶，但病人每天只需服用一片药片。

萨拉认为，这种更简单的治疗方法可能有助于避免抗药性的增加。未完成的治疗可以加速抗药性的产生，因为它允许病毒继续繁殖并在体内造成破坏的同时，发展对药物的防御能力。

她指出，莫那比拉韦和Paxlovid都由几片药片组成，而且必须连续五天每天服用两次。“当你让人们在生病的时候每天服用多次的药物时，就是你在依从性方面出现问题的时候。”

谢汉则认为，研究人员还应该开发针对冠状病毒其他部分的治疗方法。“我们这次很幸运，因为冠状病毒同时有聚合酶及蛋白酶编码。我们真的必须确定与验证抗病毒药物的新目标，以便在下一次大流行发生时，有一个更广泛的治疗管道可以选择。”

美国国家转化科学促进中心（NCATS）早期转化分部主任马特．霍尔说，其他潜在目标包括冠状病毒中一种不同的蛋白酶，称为PLpro，以及一种称为甲基转移酶的酶，该酶能稳定病毒的RNA。

抗病毒研究必须继续进行

位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Clear Creek Bio于1月6日宣布，它将与美国国家转化科学促进中心合作，开发一种针对PLpro酶的口服药物。

迪芬巴赫说，研究人员最好能确定整个冠状病毒家族共有的目标，然后利用一种药物来抑制它们。这将有可能使公共卫生官员在下次出现具有大流行潜力的新型病毒时迅速部署一种有效的抗病毒药物。

霍尔说，开发这种广谱药物需要大量的公共和私人投资，以及制药公司的合作。当冠病毒于2003年爆发后，要求作出这种努力的呼吁没有得到重视，但这次的疫情强调了采取行动的必要性。

他说，美国于2021年向美国国家过敏与传染病研究所拨款12亿美元，以启动针对冠状病毒病原体的抗病毒药物研发中心，再由该中心资助开发七个病毒家族的抗病毒药物的基础研究。

他强调，即使冠状病毒疫情最终减弱，抗病毒研究依然得继续。

迪芬巴赫说，所有的抗病毒药物都面对一个固有的限制：它们必须在感染后的几天内服用，以阻止病毒的增殖。只有当人们承认他们可能患病，并且能够获得及时诊断的测试时，抗病毒药物才有效。

“我们可以制造出世界上最好的药物，可是，如果人们不明白他们必须迅速服用，那么它们就不会有任何作用。药丸不会自己服用。”