上海科学家发现艾司氯胺酮作用机制 抗忧郁“完美药物”有望面世

2019年，艾司氯胺酮获准在美国上市。尽管有关药具有优异的快速抗忧郁活性，但是却有致幻作用，还有一定的成瘾性。这导致药被列为管制药物，必须在指定诊所由医生监护使用。患者通常要在医院待2、3个小时，等幻觉消失后才能离开，造成了极大的用药不便。

“艾司氯胺酮是一种新的药物作用机制，但是人们并不清楚这个机制是什么”，论文共同第一作者卢毅说，“因为这款药物偶然被发现有抗忧郁效果，且人们不明确其作用机制，所以并未被优化过，副作用非常明显。”

如何基于艾司氯胺酮的机制进一步开发副作用更小的快速抗忧郁药物，成为这人领域关注的焦点。有两个关键问题一直困扰著此类药物的开发：一是艾司氯胺酮作用靶点不明；二是艾司氯胺酮的副作用与抗忧郁活性机制是否相关，两者能否分开。

艾司氯胺酮在美国上市前，学术界就已经开始了关于作用机制的研究。相关论文已在2005年正式发表，讨论了氯胺酮的快速抗忧郁活性。因为长期从事谷氨酸受体方面的研究，这些论文引起了陈椰林的注意。

2015年，陈椰林到中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心建立自己的实验室时，学术界对氯胺酮抗忧郁活性机制的研究争议颇大。一般认为NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗忧郁作用的直接靶点。尤其是GluN2B亚型NMDA受体被广泛认为是直接作用靶点。然而，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想结果。因此有报导认为，艾司氯胺酮的作用机制与NMDA受体根本没有关系，甚至有人认为真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。

“靶点和药物作用机制是药物开发的评判标准，而药物开发领域的原创性发现主要来自对机制和靶点的确认”，陈椰林说，“各种理论众说纷纭的一个原因是此前的机制研究主要基于药理学方法，很难排除药物脱靶效应，对于靶点本身的研究也很有限。遗传学方法虽然研究周期长，但可以得出明确结论，不必担心药物可能带来的脱靶效应。”

基于这些想法，陈椰林团队开始用遗传学手段解析艾司氯胺酮，通过敲除实验小鼠潜在靶点的方式，探究药物的抗忧郁活性。这需要开展确定靶点、培育转基因小鼠、测试抗忧郁活性的一系列工作。显然，这是个费钱、耗时、需要倾注大量精力的“笨办法”。

选择不走捷径的研究方案，让陈椰林团队付出了巨大艰辛。团队在初期实验中屡屡碰壁，直到后来做完全部实验才发现，前期依据主流理论作出的预测几乎完全错误。

陈椰林也因此付出了8年多时间，让他颇为感慨：“做研究时有很多细节必须‘抠’得很清楚，有时候光靠阅读文献远远不够，因为如果你的发现跟主流观点一致，说明你的研究没有取得突破。”

多年深耕让研究人员不仅明确阐释了艾司氯胺酮的抗忧郁靶点和作用机制、在神经科学领域顶刊发表了理论文章，还同步进行了新药研发。

2017年，陈椰林在实验中敲除小鼠的一个潜在靶点后发现，氯胺酮的抗忧郁活性消失了，但是致幻活性还在。

时隔6、7年后，陈椰林回忆起当时的情景仍难掩兴奋，他说：“因为如果抗忧郁活性和致幻活性不能分开，就意味着我们无法把副作用去除，也永远开发不出更好的药物。”

“这个发现让我们确信方向对了，剩下的都是细节问题，把它弄清楚就行”，论文共同第一作者付朝颖说。目前，陈椰林所在中心已获得有快速抗忧郁效果且没有副作用的“小分子”化合物，并在模式动物中证实了效果。

“相关药物研发有望明年进入临床试验阶段”，陈椰林说，“让我们一起期待一款造福数亿人的抗忧郁症新药正式面世。”