上海科學家發現艾司氯胺酮作用機制 抗憂鬱“完美藥物”有望面世

2019年，艾司氯胺酮獲准在美國上市。儘管有關藥具有優異的快速抗憂鬱活性，但是卻有致幻作用，還有一定的成癮性。這導致藥被列為管制藥物，必須在指定診所由醫生監護使用。患者通常要在醫院待2、3個小時，等幻覺消失後才能離開，造成了極大的用藥不便。

“艾司氯胺酮是一種新的藥物作用機制，但是人們並不清楚這個機制是什麼”，論文共同第一作者盧毅說，“因為這款藥物偶然被發現有抗憂鬱效果，且人們不明確其作用機制，所以並未被優化過，副作用非常明顯。”

如何基於艾司氯胺酮的機制進一步開發副作用更小的快速抗憂鬱藥物，成為這人領域關注的焦點。有兩個關鍵問題一直困擾著此類藥物的開發：一是艾司氯胺酮作用靶點不明；二是艾司氯胺酮的副作用與抗憂鬱活性機制是否相關，兩者能否分開。

艾司氯胺酮在美國上市前，學術界就已經開始了關於作用機制的研究。相關論文已在2005年正式發表，討論了氯胺酮的快速抗憂鬱活性。因為長期從事穀氨酸受體方面的研究，這些論文引起了陳椰林的注意。

2015年，陳椰林到中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心建立自己的實驗室時，學術界對氯胺酮抗憂鬱活性機制的研究爭議頗大。一般認為NMDA型穀氨酸受體是艾司氯胺酮抗憂鬱作用的直接靶點。尤其是GluN2B亞型NMDA受體被廣泛認為是直接作用靶點。然而，多個靶向GluN2B的選擇性抑制劑在臨床開發中均未獲得理想結果。因此有報導認為，艾司氯胺酮的作用機制與NMDA受體根本沒有關係，甚至有人認為真正起作用的活性成分並非艾司氯胺酮本身。

“靶點和藥物作用機制是藥物開發的評判標準，而藥物開發領域的原創性發現主要來自對機制和靶點的確認”，陳椰林說，“各種理論眾說紛紜的一個原因是此前的機制研究主要基於藥理學方法，很難排除藥物脫靶效應，對於靶點本身的研究也很有限。遺傳學方法雖然研究週期長，但可以得出明確結論，不必擔心藥物可能帶來的脫靶效應。”

基於這些想法，陳椰林團隊開始用遺傳學手段解析艾司氯胺酮，通過敲除實驗小鼠潛在靶點的方式，探究藥物的抗憂鬱活性。這需要開展確定靶點、培育轉基因小鼠、測試抗憂鬱活性的一系列工作。顯然，這是個費錢、耗時、需要傾注大量精力的“笨辦法”。

選擇不走捷徑的研究方案，讓陳椰林團隊付出了巨大艱辛。團隊在初期實驗中屢屢碰壁，直到後來做完全部實驗才發現，前期依據主流理論作出的預測幾乎完全錯誤。

陳椰林也因此付出了8年多時間，讓他頗為感慨：“做研究時有很多細節必須‘摳’得很清楚，有時候光靠閱讀文獻遠遠不夠，因為如果你的發現跟主流觀點一致，說明你的研究沒有取得突破。”

多年深耕讓研究人員不僅明確闡釋了艾司氯胺酮的抗憂鬱靶點和作用機制、在神經科學領域頂刊發表了理論文章，還同步進行了新藥研發。

2017年，陳椰林在實驗中敲除小鼠的一個潛在靶點後發現，氯胺酮的抗憂鬱活性消失了，但是致幻活性還在。

時隔6、7年後，陳椰林回憶起當時的情景仍難掩興奮，他說：“因為如果抗憂鬱活性和致幻活性不能分開，就意味著我們無法把副作用去除，也永遠開發不出更好的藥物。”

“這個發現讓我們確信方向對了，剩下的都是細節問題，把它弄清楚就行”，論文共同第一作者付朝穎說。目前，陳椰林所在中心已獲得有快速抗憂鬱效果且沒有副作用的“小分子”化合物，並在模式動物中證實了效果。

“相關藥物研發有望明年進入臨床試驗階段”，陳椰林說，“讓我們一起期待一款造福數億人的抗憂鬱症新藥正式面世。”